Роль провоспалительных цитокинов в возникновении поведенческих расстройств у онкологических больных

Роль провоспалительных цитокинов в возникновении поведенческих расстройств у онкологических больных 
Авторы: Н.Э.Прохач,  П.П.Сорочан,  И.А.Громакова,  И.П.Москаленко //Международный медицинский журнал – 2009. – Т.  15,  № 3. –      С. 98–102.

Многочисленные данные,  опубликованные в последние годы [1, 2], свидетельствуют о частой встречаемости у онкологических больных таких поведенческих симптомов, как усталость, нарушение формулы сна, депрессия, когнитивные расстройства. Отмечают взаимосвязь между развитием указанных симптомов и наличием у больного дисбаланса про- и противовоспалительных цитокинов. Проведены экспериментальные и клинические  исследования, установившие наличие корреляционных связей между уровнями провоспалительных цитокинов и проявлением  поведенческих симптомов. В свою очередь, развитие последних  связано не только   со значительным ухудшением качества жизни, но и с появлением  резистентности  к проводимому  лечению  и увеличением смертности  онкологических пациентов. Поэтому актуальным является  детальный анализ проявлений поведенческих симптомов у онкологических  больных и исследование  механизмов их развития с целью выработки более эффективной   тактики лечения.

Поведенческие симптомы у онкологических больных

Одним из наиболее часто встречающихся и тяжело переносимых  онкологическими больными поведенческих симптомов является  усталость. В большинстве исследований распространённость симптома усталости во время противоопухолевого лечения составляла от 30 %  до 60 %  [3, 4]. По данным  M.A. Andrykowski и др., 26 % больных раком грудной железы (РГЖ) испытывали усталость две и более недели после окончания лучевой или химиотерапии, что приводило  к развитию у них клинически значимого дистресса. У большинства женщин улучшение самочувствия наступало лишь через год после завершения терапии, а часть продолжала испытывать усталость в течение многих лет после успешного лечения [5].

При субъективной оценке своего состояния пациенты отмечают, что связанная с онкологическим заболеванием усталость переносится тяжелее и больше выводит  из строя, чем усталость, вызванная нехваткой сна или перенапряжением [6]. Исследования P.B. Jacobsen и др. свидетельствуют о том, что интенсивность и продолжительность усталости, испытываемой пациентками, перенесшими рак грудной железы, обуславливает  значительное ухудшение   качества жизни [7, 8].

Доказано также, что стойкие проявления симптома усталости вызывают не только ухудшение качества жизни онкологических пациентов, но могут являться  прогностическим фактором  укорочения  безрецидивного периода  у пациенток с РГЖ [9]  и низкой выживаемости у пациентов с РГЖ и  метастатическим колоректальным раком  [10].

Значительное ухудшение качества жизни онкологических больных связано также с нарушениями сна. Процент больных, предъявляющих жалобы на проблемы со сном, согласно данным различных исследований, колеблется от 20% до 60%. По данным литературы,  нарушение сна является типичной проблемой у пациенток с РГЖ.   Распространенность бессонницы у этих пациенток в три-пять раз выше, чем в общей популяции. В исследовании, проведенном С. Koopman и др. выявлено, что проблемы  со сном  испытывали 24% женщин, страдающих РГЖ.  Во время и после лечения число таких пациенток увеличивалось до 59-62% [11].

Проблемы со сном достоверно чаще встречаются и  у больных раком лёгких. По данным M.L. Ginsburg и др. [12], 52 % пациентов с недавно диагностированным раком лёгких,  получающих лучевую или химиотерапию, жаловалось на бессонницу.  R.D. Levin и др. [13] установили, что больные немелкоклеточным раком лёгких испытывали  более высокий уровень бессонницы во время обычного периода сна и длительные  периоды сна во время обычного периода активности.

В исследовании, проведенном N.J. Christman и др. установлено, что около 30% женщин, страдающих раком шейки и тела матки, имели проблемы со сном, трудности засыпания или пробуждения возникали у них  еще до начала лечения. Во время  проведения лучевой терапии число пациенток, имеющих нарушения сна увеличилось до 60 % [14].

Нарушения цикла сон/бодрствование установлены также у пациентов с раком простаты,  опухолями желудочно-кишечного тракта,  больных раком головы и шеи [15, 16].

       Степень нарушений сна положительно коррелирует как с проявлениями симптома усталости, так и с проявлениями другого часто встречающегося симптома депрессии. Процент онкологических больных, страдающих от депрессии, составляет 15- 50 %  по данным различных авторов [17].  В большей мере проявления депрессии характерны для женщин, страдающих РГЖ. Неизбежные для большинства больных последствия радикальной терапии, выражающиеся в виде физических, функциональных, сексуальных расстройств, вызывают негативные эмоции, нередко приводящие к развитию депрессивных состояний. Психологический дистресс и депрессивные симптомы наиболее выражены  в первые 6 месяцев после установления диагноза РГЖ и постепенно уменьшаются по мере того,  как женщина адаптируется к диагнозу и   проводимому лечению [18]. Вместе с тем,  длительные наблюдения за больными РГЖ  выявили, что  часть женщин может продолжать испытывать депрессию в течение многих лет после лечения [19, 20]. Депрессия оказывает пагубное влияние на все аспекты качества жизни онкологических больных и может приводить к увеличенной заболеваемости и смертности у пациентов с выраженными проявлениями депрессии [21].

      Значительное влияние на социальную и профессиональную деятельность онкологических пациентов оказывают когнитивные расстройства. Процент больных, получающих лучевую или химиотерапию и предъявляющих жалобы на когнитивные нарушения, такие как  ухудшение памяти, концентрации, исполнительной функции, и психомоторных навыков, колеблется от 16 до 75%  по данным различных исследователей. Отмечено, что когнитивные расстройства возникают чаще и интенсивнее выражены у пациентов, получающих высокие дозы химиопрепаратов [22]. Во время проведения лучевой терапии когнитивные расстройства выражены умеренно и чаще возникают через 4-5 недель после начала лечения [23]. При длительном наблюдении за пациентами выявлено, что когнитивная функция,  как правило, достаточно быстро восстанавливается после окончания терапии. Однако у части  больных изменения сохраняются  длительно,  спустя годы после окончания лечения и оказывают выраженное негативное влияние на качество жизни пациентов [24].

     Длительное время исследования поведенческих симптомов у онкологических  больных были направлены лишь на регистрацию распространённости этих симптомов и на поиски возможных путей их коррекции. Поскольку механизмы развития данных симптомов не были выяснены, проводимая терапия часто не приносила желаемого результата. В частности, лечение усталости проводилось антидепрессантами, психостимуляторами и эритропоэтином (при наличии анемии).

Терапия эритропоэтином приводила к повышению уровня гемоголобина и параллельному уменьшению усталости и улучшению физической функции у больных  с анемией [25].  Однако для большинства пациентов с проявлениями симптома усталости снижение гемоглобина не характерно, что ставит под сомнение целесообразность применения эритропоэтина для лечения связанной с онкологическим заболеванием усталости.

Эффективность антидепрессантов для лечения усталости у пациенток с  раком грудной железы была оценена в двух рандомизированных  контролируемых исследованиях. В обоих испытаниях антидепрессанты были эффективны в уменьшении депрессии, но не влияли на проявление симптома усталости. Применение психостимуляторов у больных с РГЖ  также не приводило к достоверному снижению интенсивности усталости у пациенток [26]. 

Отсутствие адекватной тактики лечения для снижения интенсивности поведенческих расстройств, на сегодняшний день, объясняется недостатком знаний о  точных механизмах развития того или иного поведенческого симптома. Вместе с тем, выяснение этих механизмов позволило бы выработать целенаправленные стратегии терапии с целью уменьшения побочных эффектов  противоопухолевого лечения.

Роль провоспалительных цитокинов  в развитии поведенческих расстройств

         В последние  годы появляется  все больше данных о роли провоспалительных цитокинов,  продуцируемых непосредственно опухолями или клетками организма в ответ на  опухолевую инвазию, в развитии поведенческих расстройств у онкологических больных [27]. Полученные доказательства  представлены как экспериментальными, так и клиническими исследованиями. 

Индукция воспаления у экспериментальных животных внутривенным введением липосахаридов приводила к развитию ”болезненного поведения” (sickness behaviour), при котором проявлялись физиологические компоненты острой фазы ответа с лихорадкой, болью, сниженным потреблением пищи, социальным отчуждением [28]. Развитие поведенческих симптомов отмечали при экзогенном введении провоспалительных цитокинов. Введение низких доз ИЛ-6 в вечернее время здоровым мужчинам вызывало острую слабость, апатию  и нарушение ментальной концентрации [29], а введение высоких доз интерферона–α  (ИФ-α) и интерлейкина-2 (ИЛ-2) способствовало развитию когнитивных и депрессивных симптомов [30].  Предполагают,  что   системные поведенческие симптомы опосредуются циркулирующими цитокинами и/или продуцируемыми центрально афферентными нервными волокнами через каскад провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, TNF-a, и IL-6, передающими сигнал гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси  и автономной нервной системе [31].

Доказательством вовлечения  цитокинов в развитие поведенческих симптомов является также обнаружение рецепторов ФРО-a, эпидермального фактора роста (ЭФР), ФНО-a, и ИЛ-6 во многих областях мозга  [32].

В настоящее время появились работы, подтверждающие  роль цитокинов в  возникновении поведенческих симптомов у  онкологических больных.

При обследовании  80 пациентов с метастатическим колоректальным раком, французские исследователи  T. Rich и J. Boerner  [33] обнаружили более высокие сывороточные уровни  ИЛ-6, ФРО-α и ФНО-α у пациентов с большими проявлениями усталости, рвотой и симптомом потери аппетита.  У этих же пациентов отмечали сглаженный циркадный ритм кортизола и нарушение ритма сон/бодрствование. Авторы рассматривают возможность вовлечения провоспалительных цитокинов в ингибирование гипоталамической передачи сигналов ритмичного поведения.

Более высокие уровни ИЛ-6 и ФНО-α были отмечены у пациентов с метастазами более чем в одном органе   и у больных со значительным вовлечением печени в опухолевый процесс.  При анализе ответа пациентов на хронохимиотерапию  обнаружено, что сывороточные уровни ИЛ-6, ФНО-α и ФРО-α были достоверно выше в подгруппе пациентов, рефрактерных к проводимому лечению,  и ниже у пациентов с объективным ответом. Пациенты с сывороточным уровнем ИЛ-6 ниже средней величины  имели выживаемость 15,7 мес, тогда как у пациентов с уровнем ИЛ-6, превышающим среднюю величину, выживаемость  составила 8,8 мес.  

 У больных РГЖ, получавших лучевую [34] и химиотерапию [35] также выявлена  положительная корреляционная связь между маркерами воспаления и симптомом усталости. Наряду с этим, у больных РГЖ с зарегистрированным симптомом усталости, отмечены пониженные уровни утреннего кортизола сыворотки, сглаженные суточные ритмы кортизола  и сглаженный  ответ кортизола на острый психосоциальный стресс [36].

  Развитие депрессии и нарушение формулы сна у онкологических пациентов также связывают с изменением активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой  оси и повышением уровня провоспалительных цитокинов. Имеются  предварительные данные, свидетельствующие об изменении автономной регуляции и активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой  оси,  а также о повышении провоспалительных цитокинов у  пациентов  с депрессивным синдромом, страдающих раком грудной железы, поджелудочной железы, пищевода  и яичников [37, 38].

Нами проанализирована связь цитокинов с поведенческими симптомами  у больных раком тела матки (РТМ) I-III стадии. Для оценки психоэмоционального статуса у этих пациенток  применяли экспериментально-психологические методы, включавшие в себя  методику определения самооценки личности (САН), характеризующую параметры самочувствия, активности и настроения в определенный период и методику Спилберга-Ханина, направленную на определение личностной и реактивной тревожности индивида. Физические и психологические компоненты качества жизни (КЖ) оценивали с помощью опросника  SF-36, составленного таким образом, что более высокая оценка  в баллах отражает более высокий уровень КЖ. Больные обследовались до начала  и после окончания лучевой терапии.

У больных РТМ до начала лучевой терапии выявлена положительная корреляционная связь между уровнем ФНО-a и показателем личностной тревожности (R=+0,7; р=0,04) и отрицательные корреляции  между уровнем  этого  цитокина  и показателями  самочувствия   (R=-0,8; р=0,01), настроения (R=-0,6; р=0,04),  степенью усталости (vitality - VT)  (R=-0,7;  р=0,02)  и  показателем общего состояния здоровья больного в настоящий момент (general health - GH) (R=-0,6; р=0,03).  До лечения у пациенток также отмечались  положительные корреляции между уровнем утреннего (6:00) кортизола сыворотки, показателем  физического функционирования (physical functioning-PF) (R=+0,7; р=0,01) и показателем ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным  состоянием (role emotional - RE) (R=+0,7; р=0,04).

После окончания курса лучевой терапии  у пациенток сохранялась отрицательная корреляционная связь  между уровнем ФНО-a, и показателями самочувствия (R=-0,7;  р=0,05). Аналогичный характер корреляционной связи установлен между уровнем  сывороточного кортизола в ночное время и показателем ролевого функционирования (R=-0,6;  р=0,03).

 Выявленные нами отрицательные корреляции  между уровнем ФНО-a, показателями самочувствия, настроения, степени усталости и положительная корреляция между уровнем ФНО-a, и показателем личностной тревожности, соответствуют результатам большинства опубликованных исследований, свидетельствующих о роли провоспалительных цитокинов в развитии поведенческих симптомов (усталости, депрессии, снижении  физической  и социальной активности) у онкологических больных. 

Следует отметить, что не все исследования подтверждают данные о вовлечении провоспалительных цитокинов  в развитие поведенческих симптомов. Так,  в исследовании L. Pusztai [39] показано, что у пациенток с раком грудной железы, получавших паклитаксел, развитие усталости не сопровождалось  повышением уровня   провоспалительных   цитокинов    IL-6, IL-1 b. У пациентов со злокачественными гематологическими заболеваниями также не обнаружено  связи усталости с маркерами воспаления [40]. В качестве возможных механизмов, приводящих к развитию поведенческих расстройств, рассматриваются изменения в серотонинэргической нейропередаче, передаче вагусных афферентных сигналов, метаболизме АТФ в мышцах и др. Дискутируется также вопрос о том, одинаковые ли механизмы лежат в основе развития разных поведенческих симптомов [41]. В частности, ряд исследователей сообщает о выраженной  корреляции между проявлениями депрессии и усталости, предполагая общую этиологию этих симптомов [42]. Другие авторы полагают, что эти симптомы развиваются независимо друг от друга, обосновывая это тем, что у пациентов, получавших курс лучевой терапии, к концу лечения степень усталости увеличивалась, в то время как  степень депрессии снижалась [43].

   Таким образом, до настоящего времени механизмы развития поведенческих расстройств до конца не изучены. Многие  исследования свидетельствуют о вовлечении провоспалительных цитокинов в развитие таких симптомов как усталость, нарушение формулы сна, депрессия, когнитивные расстройства у онкологических больных. Необходимо проведение дополнительных исследований для определения эффектов специфических цитокинов, идентификации целей для терапии, и развития стратегий лечения, предотвращающих или уменьшающих негативные влияния индуцированных цитокинами воспалительных ответов. Это позволит выработать адекватную тактику лечения  с целью улучшения качества жизни и повышения выживаемости онкологических пациентов.

СПИСОК  ЛИТЕРАТУРЫ 

1. Intensity and treatment of symptoms in 3,030 palliative care patients: a cross-sectional   survey  of   the  EAPC  Research  Network  /  E.A. Laugsand,  S. Kaasa, F. de Conno et al.  //  J. Opioid Manag. – 2009. - Vol. 5, № 1. – P. 11-21.

2. Cytokines   and  their  relationship  to  the symptoms  and  outcome  of    cancer

/ B. Seruga,  H. Zhang,  L. J. Bernstein  et al. // Nat. Rev. Cancer – 2008. – Vol. 8, № 11. – Р. 887-899.

3. Evidence report on the occurrence, assessment, and treatment of fatigue in cancer patients / D.P. Lawrence, B. Kupelnick, K. Miller et al. // J. Natl. Cancer Inst. Monogr.  – 2004. - Vol.  32. – P. 40-50.

 4.   Servaes P., Verhagen C., Bleijenberg G. Fatigue in cancer patients during and after treatment: Prevalence, correlates and interventions // Eur. J. Cancer – 2002. – Vol. 38. – Р. 27- 43.

5. Use of a case  definition   approach to identify cancer-related fatigue in women undergoing adjuvant therapy for breast cancer / M.A. Andrykowski,  J.E. Schmidt, J.M. Salsman et al. //  J. Clin. Oncol .  – 2005. – Vol.  23. – Р. 6613- 6622.

6. Poulson M.J. Not just tired // J. Clin. Oncol. – 2001. –  Vol. 19. -  P. 4180- 4181.

7. Fatigue in women receiving adjuvant chemotherapy for breast cancer: Characteristics,      course,     and    correlates   /    P.B.   Jacobsen,      D.M.   Hann, L.M. Azzarello et al. //   J. Pain Symptom  Manag.  – 1999. - Vol. 18 – P. 233-242.

8. Off-treatment   fatigue  in  breast  cancer  survivors:   A controlled    comparison

/  M.A. Andrykowski,   S.L. Curran,   R. Lightner et al.  //  J. Behav. Med.  – 1998. – Vol.  21. – Р. 1- 18.

9. Psychological distress and fatigue predicted recurrence and survival in primary breast cancer patients / M. Groenvold, M.A. Petersen, E. Idler et al. //  Breast Cancer Res. Treat. – 2007. – Vol.  105. – Р. 209- 219.

10. Marked 24-h rest/activity rhythms are associated with better quality of life, better response, and longer survival in patients with metastatic colorectal cancer and  good performance   status        / M.C.   Mormont,      J. Waterhouse,         P. Bleuzen, et al.

 //  Clin. Cancer Res.  – 2000. – Vol.  6. – Р. 3038- 3045.

11. Sleep  disturbances  in  women  with  metastatic  breast  cancer / C. Koopman,

B. Nouriani, V. Erickson et al.  //  Breast  J.– 2002. – Vol.  8. – Р. 362- 370.

12. Psychiatric illness and psychosocial concerns of patients with newly diagnosed lung cancer  / M. L.  Ginsburg,  C. Quirt, A.D.   Ginsburg et al.  // CMAJ – 1995. – Vol. 152. – P. 701—708.

13. Levin R.D.  Daehler M.A., Grutsch J.F. Circadian function in patients with advanced  non-small-cell  lung  cancer       //  British J. Cancer – 2005. – Vol.   93. – P. 1202 – 1208.

14. Christman N.J., Oakley M.G., Cronin S.N. Developing and using preparatory information for women undergoing radiation therapy for cervical or uterine cancer  // ONF – 2001. – Vol. 28. – P. 93—98.

15. Factors associated with fatigue, sleep, and cognitive function among patients with  head    and    neck   cancer    /  L. Q. Rogers,   K.S.   Courneya,  K.T.    Robbins et al.

// Head Neck– 2008. – Vol. 30, № 10. – Р. 1310-1317.

16. Kozachik S. L., Bandeen – Roche K. Predictors of patterns of pain, fatigue, and insomnia during the first year after a cancer diagnosis in the elderly // Cancer Nurs.  – 2008. – Vol. 31, № 5. – Р. 334-344.

17. Massie M. J. Prevalence of depression in patients with cancer // J. Natl. Cancer Inst. Monogr. – 2004. – Vol. 32. – P. 57—71.

18. Characteristics of women at risk for psychosocial distress in the year after breast cancer  /  C.A.  Schag,  P.A. Ganz,   M.L. Polinsky et al.   //   J. Clin. Oncol. – 1993. – Vol. 11. – P. 783—793.

19. Life after breast cancer: Understanding women’s healthrelated quality of life and sexual functioning / P.A. Ganz, J.H. Rowland, K. Desmond et al. // J. Clin. Oncol. – 1998. – Vol. 16. – P. 501—514.

20. Objective cancer-related variables are not associated with depressive symptoms in  women   treated   for  early-stage   breast   cancer    / W.A. Bardwell,     L. Natarajan, J.E. Dimsdale et al. // J. Clin. Oncol. – 2006. – Vol. 24. – P. 2420—2427.

21. Spiegel D., Giese-Davis J. Depression and cancer: Mechanisms and disease progression // Inst. Psychiatry – 2003. – Vol. 54. – P. 269—282.

22. Impairment of cognitive function in women receiving adjuvant treatment for high-risk       breast    cancer: High-dose   versus   standard-dose chemotherapy / F.S. van Dam, S.B. Schagen, M.J. Muller et al. // J. Natl. Cancer Inst. – 1998. – Vol. 90. –  P. 210—218.

23. Fatigue, serum cytokine levels, and blood cell counts during radiotherapy of patients with breast cancer  / H. Geinitz , F. B. Zimmermann , P. Stoll et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2001. – Vol. 51, № 3. – P. 691- 698.

24. Neuropsychological impact of standard-dose systemic chemotherapy in long-term  survivors    of    breast     cancer   and       lymphoma      /  T.A. Ahles,      A.J. Saykin,

 C.T. Furstenberg et al. // J. Clin. Oncol. – 2002. – Vol. 20. – P. 485—493.

25. The  longitudinal  relationship  of  hemoglobin, fatigue and quality of life in anemic  cancer  patients:   Results  from  five  randomized  clinical     trials / D. Cella, J. Kallich,  A. McDermott et al. // Ann. Oncol. – 2004. – Vol. 15. – P. 979—986.

26. Effect of paroxetine hydrochloride (Paxil) on fatigue and depression in breast cancer patients receiving chemotherapy  / J.A. Roscoe, G.R. Morrow, J.T. Hickok et al. // Breast Cancer Res. Treat. – 2005. – Vol. 89. – P. 243—249.

27. Cytokines  and  their  relationship to  the  symptoms  and outcome of cancer

/ B. Seruga, H. Zhang, L.J. Bernstein et al. // Nat. Rev. Cancer – 2009. – Vol. 9,  № 3.  – P. 224.

28. Dantzer R. Cytokine-induced sickness behavior: mechanisms and implications

 // Ann. N Y Acad. Sci. – 2001. – Vol. 933. – P. 222—234.

29. Acute effects of recombinant human interleukin-6 on endocrine and central nervous    sleep   functions   in   healthy   men   / E. Spath-Schwalbe,    K. Hansen, F. Schmidt et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1998. – Vol. 83. – P. 1573—1579.

30. Capuron L, Ravaud A, Dantzer R. Early depressive symptoms in cancer patients receiving   interleukin   2   and/or interferon a-2b therapy // J. Clin. Oncol. – 2000. – Vol. 18. – P. 2143—2151.

31. Turnbull A.V., Rivier C.L. Regulation of the hypothalamic-pituitary adrenal аxis  by cytokines: actions  and  mechanisms  of  action  //  Physiol. Rev. – 1999. – Vol. 79. – P. 1—71.

32. Kronfol Z., Remick D.G. Cytokines and the brain: implications for clinical psychiatry // Am. J. Psychiatry – 2000. – Vol. 157. – P. 683—694.

33. Elevated Serum Cytokines Correlated with Altered Behavior, Serum Cortisol Rhythm, and Dampened 24-Hour Rest-Activity Patterns in Patients with Metastatic Colorectal Cancer / T. Rich, P.F. Innominato, J. Boerner  et al. // Clin. Cancer Res.   - 2005. - Vol. 11. – P. 1757–1764.

34. Fatigue  during  breast  radiotherapy  and its  relationship  to biological  factors.  / C. Wratten, J. Kilmurray,  S. Nash et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.   - 2004. - Vol. 59. – P. 160–167.

35. The relationship between fatigue and quality of life and inflammation during anthracycline-based   chemotherapy   in  breast   cancer   /   P.J. Mills,    B. Parker, J.E. Dimsdale  et al. // Biol .Psychol. - 2005. - Vol. 69. – P. 85–96.

36. Fatigue   and  proinflammatory cytokine  activity  in  breast  cancer    survivors / J.E. Bower,  P.A. Ganz,  N. Aziz et al.  //   Psychosom. Med.   - 2002. - Vol. 64. – P. 604–611.

37. Depression and stress reactivity in metastatic breast cancer / J. Giese-Davis, F.H. Wilhelm, A. Conrad et al. // Psychosom. Med.   - 2006. - Vol. 68. – P. 675–683.

38. Higher than normal plasma interleukin-6 concentrations in cancer patients with depression:  Preliminary  findings /  D.L. Musselman,    A.H. Miller,   M.R. Porter et al. // Am. J. Psychiatry.   - 2001. - Vol. 158. – P. 1252–1257.

39. Changes in plasma levels of inflammatory cytokines in response to paclitaxel chemotherapy / L. Pusztai, T.R. Mendoza, J.M. Reuben et al. // Cytokine.  - 2004. - Vol. 25. – P. 94–102.

40. Physical performance, depression, immune status and fatigue in patients with hematological  malignancies  after  treatment   / F. Dimeo,   A. Schmittel, T. Fietz et al. // Ann. Oncol. - 2004. - Vol. 15. – P. 1237–1242.

41. Myers J. S. Proinlammatory Cytokines and Sickness Behavior: Implications for Depression   and  Cancer-Related   Symptoms   //   Oncol.  Nurs. Forum – 2008. – Vol. 35, № 5, – P. 802-807.

42. Fatigue in breast cancer survivors: Occurrence, correlates, and impact on quality of    life     / J.E. Bower,   P.A. Ganz, K.A.   Desmond et al. // J. Clin. Oncol. - 2000. – Vol. 18. – P. 743–753.

43. Jacobsen P.B.,  Donovan K.A.,  Weitzner M.A. Distinguishing fatigue and depression  in   patients   with   cancer  //  Semin.  Clin.  Neuropsychiatry -  2003. – Vol. 8. – P. 229–240.